高精密3D打印技術(shù)解決透皮給藥微針的加工難題

行業(yè)背景

一直以來，我們常用的臨床醫(yī)療給藥方式有口服藥劑、注射針劑、外用涂抹等。不同的給藥方式會(huì)各有優(yōu)劣。口服藥劑服用方便，需要首先通過腸胃吸收，這樣藥效會(huì)有所降低，并且對(duì)肝臟等器官產(chǎn)生較強(qiáng)的副作用；注射針劑存在使用不便、產(chǎn)生疼痛、制備成本高、過程復(fù)雜等特點(diǎn)。外用涂抹膏藥因?yàn)槠つw的隔離，藥物的吸收效率低，并且給日常生活行動(dòng)帶來不便。臨床上一般不同的藥物有效成分會(huì)根據(jù)自身的理化性質(zhì)、藥理學(xué)等因素而采用不同的給藥醫(yī)療方式。

隨著科技的發(fā)展，研究人員逐步開發(fā)了一種新型的醫(yī)療給藥方式——微針透皮給藥，它既能實(shí)現(xiàn)有效給藥，又操作簡(jiǎn)單并且讓患者獲得良好體驗(yàn)。上世紀(jì)90年代，世界上早的微針是用硅材料制備而成的。由于硅材料具有脆性，且不適合作為模具來大批量復(fù)制，因此近年來微針的制備材料研究的重點(diǎn)逐步轉(zhuǎn)移到金屬、陶瓷以及聚合物材料。

目前微針透皮給藥已經(jīng)在藥物治療、美容祛斑、整形植發(fā)等消費(fèi)市場(chǎng)領(lǐng)域獲得應(yīng)用推廣，并且市場(chǎng)上已經(jīng)出現(xiàn)一批規(guī)模化量產(chǎn)的公司，中國的微針市場(chǎng)給藥系統(tǒng)產(chǎn)品主要是國外品牌，醫(yī)療方面的以歐美國家居多，美容方面以日韓品牌為主。上有3M、Zosano Pharma、Corium、Becton-Dickinson（BD）等；國內(nèi)有中科微針（北京）、攬微醫(yī)療、納通生物、和心諾泰等。

加工方法

由于表皮厚度高達(dá)1500μm，因此針長(zhǎng)度達(dá)1500μm足以將藥物釋放到表皮中。長(zhǎng)度較大且直徑較粗的針可深入真皮層，容易損傷神經(jīng)并引起疼痛。微針長(zhǎng)度大多數(shù)150-1500μm，直徑50~250μm，寬度為1~25μm。微針常見的形狀是圓錐形、圓柱形、三棱錐、四棱錐等。微針根據(jù)種類不同（固體型，包被型，中空型、溶解型等）以及材料的需求，制作的工藝也不一樣，硅材料常見加工方法有硅蝕刻；金屬材料常見的加工方法激光切割；陶瓷材料加工方法陶瓷燒結(jié)光刻。

而聚合物材料常用的加工方法是微立體光刻3D打印技術(shù)。近些年來3D打印技術(shù)獲得快速發(fā)展，相對(duì)于傳統(tǒng)加工工藝，3D打印技術(shù)能夠靈活、自由的設(shè)計(jì)各種復(fù)雜三維的結(jié)構(gòu)。目前市場(chǎng)上普通3D打印技術(shù)（SLA、FDM等）加工的精度低，表面粗糙，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了微針加工技術(shù)要求。而雙光子激光直寫（TPP）3D打印技術(shù)，雖然加工的精度高，但是加工幅面小、速度極慢，對(duì)于大幅面、規(guī)模化生產(chǎn)顯然不太適宜。

面投影微立體光刻（PμsL）3D打印工藝能夠加工并兼顧快速、高精度、大幅面的特點(diǎn)，可以滿足上述微針尺寸要求，并且加工出來的微針表面光滑程度高，為微創(chuàng)、無痛的微針治療效果提供技術(shù)支持，也為快速、高效產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)提供可行性方案。目前，已經(jīng)和國內(nèi)多所科研高校、相關(guān)企業(yè)進(jìn)行合作。

面投影微立體光刻（PμsL）工藝助力微針的制備

面投影微立體光刻（PμsL）基于數(shù)字DMD（Digital Micromirror Device）芯片作為動(dòng)態(tài)掩模，通過精密的光路投影系統(tǒng)，在樹脂液面進(jìn)行整面曝光打印。因此，與普通的微立體光固化工藝相比，除了成型精度高以外，打印的速度得到大大提升。

由于微針需要具有良好的力學(xué)性能和生物相容性才能滿足其應(yīng)用的安全性要求，所以微針的選材、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及其相應(yīng)的制備技術(shù)直接關(guān)系到微針的效能。一般而言，微針的表面越光滑，微針才能更好的發(fā)揮安全、無痛以及定量釋放的優(yōu)勢(shì)。

下圖是深圳摩方材料科技有限公司基于面投影微立體光刻（PμsL）工藝的3D打印系統(tǒng)nanoArch^®S130設(shè)備加工的陣列微針結(jié)構(gòu)，該微針底部直徑0.198mm，高度0.572mm，針尖的小寬度僅0.006mm！加工的微針表面光滑，針尖細(xì)節(jié)更加明晰。該微針打印材料屬于丙烯酸聚合物類固體型微針，通常研究人員使用該聚合物打印出針尖形態(tài)陽模，通過二次倒模形成實(shí)際需要的醫(yī)用聚合物材料針尖結(jié)構(gòu)，比如形成溶解型微針。

近，國外研究機(jī)構(gòu)美國羅格斯大學(xué)Howon Lee和意大利比薩大學(xué)Giuseppe Barillaro合作團(tuán)隊(duì)從寄生蟲的微鉤，蜜蜂的尾刺針，豪豬的針毛研究發(fā)現(xiàn)一種具有高組織粘附力的微觀倒刺結(jié)構(gòu)。這些復(fù)雜的微觀結(jié)構(gòu)對(duì)于傳統(tǒng)加工工藝而言是一種巨大的挑戰(zhàn)。

研究人員通過4D打印技術(shù)制造具有后向曲面倒鉤以增強(qiáng)組織附著力的仿生微針。通過系列實(shí)驗(yàn)測(cè)試發(fā)現(xiàn)該種倒刺結(jié)構(gòu)的仿生微針的組織附著力是普通微針的18倍！在組織中具有持續(xù)、定量釋放藥物的行為。

文章鏈接地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/adfm.201909197

結(jié)論

盡管目前微針在藥物治療、美容祛斑、整形植發(fā)等獲得廣泛應(yīng)用，并且衍生一批產(chǎn)業(yè)化公司。但是微針治療市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)較為混亂、競(jìng)爭(zhēng)格局并不明晰、技術(shù)水平良莠不齊。我們經(jīng)常會(huì)在一些公共場(chǎng)所見到微針治療的相關(guān)廣告。

未來隨著微加工技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)的藥理學(xué)研究的進(jìn)展，微針治療會(huì)獲得廣泛的認(rèn)可，市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)大、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)更加規(guī)范。而高精密3D打印作為一種具有復(fù)雜三維、靈活自由、快速設(shè)計(jì)的微細(xì)加工技術(shù)，目前已經(jīng)被眾多前沿的科研機(jī)構(gòu)以及規(guī)模化企業(yè)所采用，進(jìn)一步深化課題研究程度，提高了企業(yè)的創(chuàng)新性及生產(chǎn)效益。