活字印刷術(shù)啟發(fā)下的3D自由組裝模塊化微流控系統(tǒng)

近三十年來，微流控技術(shù)在生物研究、生物醫(yī)學(xué)診斷、材料合成和分析化學(xué)等科學(xué)和工程領(lǐng)域的應(yīng)用中取得了顯著進展。微流控技術(shù)的快速進步得益于*微加工技術(shù)的發(fā)展，例如軟光刻、激光直寫和3D打印技術(shù)。通常情況下，微結(jié)構(gòu)被設(shè)計和集成在單顆芯片上，以實現(xiàn)芯片實驗室（LOC）的總體目標。制造具有單片整體結(jié)構(gòu)的微流控芯片適用于批量生產(chǎn)階段，但在研發(fā)初期可能不是一個有利的策略，因為其不具備更換部分結(jié)構(gòu)的靈活性。而微流控結(jié)構(gòu)的模塊化是使用多個模塊構(gòu)建微流控系統(tǒng)的另一種策略，其應(yīng)用具備可重構(gòu)性、靈活性和多樣性特點。因此，模塊化微流控系統(tǒng)由于其突出的特點，在微流控界引起了極大的關(guān)注。

以前報道的模塊化微流控系統(tǒng)幾乎普遍是通過將一組微流控模塊組裝在一起來實現(xiàn)的。每個微流控模塊都具有對應(yīng)于特定微流控功能的特定結(jié)構(gòu)。這些微流控模塊可以采用不同的技術(shù)生產(chǎn)。其中一種流行的生產(chǎn)微流控模塊的技術(shù)基于軟光刻。具體而言，先在晶圓上制造數(shù)十個微結(jié)構(gòu)，然后將其轉(zhuǎn)移到彈性體材料上（例如聚二甲基硅氧烷（PDMS）），從而構(gòu)建出微流控模塊。這些微流控模塊可以通過彼此粘接靈活地組裝成一個完整的系統(tǒng)。此外，這些微流控模塊可以通過3D打印技術(shù)直接制造。然而，如何同時滿足高打印分辨率、高表面光潔度以及所使用材料的生物化學(xué)相容性和高光學(xué)透明度要求，是3D打印技術(shù)面臨的巨大挑戰(zhàn)。使用3D打印模具或鋁（Al）模具鑄造的PDMS微流控模塊提供了一種折衷的解決方案。然而，制造分段式一次性PDMS微流控模塊的效率很低，尤其是對于小批量生產(chǎn)而言。對標準化注塑單元進行改進，例如樂高積木，是生產(chǎn)定制化微流控模塊的一種簡易方法，但在數(shù)十微米的尺度上制造3D結(jié)構(gòu)面臨著挑戰(zhàn)。

雕版印刷技術(shù)是中國唐代（公元606年至906年）的一項重大發(fā)明，它促進了知識和文化的傳播。雕版印刷技術(shù)在某種程度上類似于用于微流控制造的軟光刻。例如，在雕版印刷過程中，只要在被上墨的刻有文字或圖像的木板上刷紙，就可以很容易地制造出多個文稿副本。然而，為不同的文稿雕刻數(shù)以百計的木板非常耗時，而且一旦出現(xiàn)錯誤，其更正也很困難。約公元1040年，中國北宋時期，活字印刷技術(shù)被發(fā)明。該技術(shù)利用雕刻或鑄造工藝制造帶有文字、數(shù)字或符號等元素的印刷字體（圖1a）。在排版時，字體按照每頁的文稿內(nèi)容進行排列，并經(jīng)上墨后用于印刷。活字印刷術(shù)與雕版印刷術(shù)相比，制作不同文稿的效率顯著提高。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，受活字印刷技術(shù)的啟發(fā)，上海理工大學(xué)、中國科學(xué)院深圳*技術(shù)研究院和加拿大曼尼托巴大學(xué)（University of Manitoba）的研究人員合作開發(fā)了一種用于微流控制造的3D自由組裝模塊化微流控（3D-FAMM）方案。在該方案中，用于流體控制和其它功能配件（例如閥、照明光源和顯微鏡攝像頭）制造的模具被模塊化為標準化部件，通過復(fù)制組裝好的模具并安裝配件即可構(gòu)建所需的微流控系統(tǒng)。該3D自由組裝模塊化微流控系統(tǒng)的非凡之處在于：（1）構(gòu)建一體化微流控系統(tǒng)的靈活性；（2）模塊化模具和配件的可重復(fù)使用性；（3）具備生化相容性和光學(xué)透明性的材料具有廣泛的選擇性；（4）具有尺寸和連接結(jié)構(gòu)的標準化以及標準操作程序（SOP）；（5）易于制造；（6）成本效益高。近期，相關(guān)研究成果以“3D free-assembly modular microfluidics inspired by movable type printing"為題發(fā)表在Microsystems & Nanoengineering期刊上。

圖1 活字印刷技術(shù)和3D自由組裝模塊化微流控（3D-FAMM）系統(tǒng)原理圖

在該研究中，制造的標準化微流控模塊具有三維結(jié)構(gòu)，可以靈活地排列在框架和網(wǎng)格結(jié)構(gòu)中，以構(gòu)建用于制造雙層微流控結(jié)構(gòu)的完整模具。標準化制造平臺用于調(diào)控所制造微流控模塊的尺寸、層間/層內(nèi)連接的結(jié)構(gòu)和組裝過程，從而使得在至少有20個微流控模塊串聯(lián)排列的情況下，其微通道的對準偏差是在可接受范圍內(nèi)的。此外，插入框架中的微流控模塊的形變發(fā)生在線性彈性范圍內(nèi)，因此，微流控模塊不會被損壞，并且可以在其它微流控系統(tǒng)中再次使用。此外，由3D打印工藝的公差造成的微流控模塊之間的任何間隙都可以用硅油填充。因此，復(fù)制的微流控芯片中的微通道是暢通的。此外，該標準化微流控模塊的雙層特性將有利于構(gòu)建具有復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的微流控系統(tǒng)。

圖2 3D自由組裝模塊化微流控（3D-FAMM）芯片的制造

隨后，研究人員演示了該3D自由組裝模塊化微流控系統(tǒng)在一些場景中的應(yīng)用，包括復(fù)雜剖面上濃度梯度的生成、液滴生成和操縱以及細胞捕獲和細胞共培養(yǎng)。

圖3 在復(fù)雜剖面上進行濃度梯度的生成

圖4 液滴的生成和操縱

圖5 細胞捕獲和熒光染色

圖6 細胞共培養(yǎng)及其在耐藥分析中的應(yīng)用

綜上所述，該研究所提出的3D自由組裝模塊化微流控方案為微流控系統(tǒng)的原型設(shè)計提供了一種新的技術(shù)。在上述應(yīng)用中（包括濃度梯度生成、液滴生成和操縱、細胞捕獲和藥物篩選）使用的工具的研究和開發(fā)過程中，使用模塊化模具和配件可以方便地構(gòu)建和修改微流控系統(tǒng)。因此，該3D自由組裝模塊化微流控方案可以被廣泛使用，以推進用于微流控的設(shè)計和工具的發(fā)展。

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